какой из парентеральных цефалоспоринов имеет самый большой спектр действия

Использование цефалоспоринов у детей | Научно-практический журнал для врачей Рациональная фармакотерапия

подписаться отказаться

статья размещена в за октябрь 2008 года

Использование цефалоспоринов у детей

Цефалоспорины относятся к классу -лактамных антибиотиков.Молекулацефалоспоринов состоит из четырехчленного -лактамного(присущего такжепенициллинам и другим -лактамам) и дигидротиазинового колец.Различияв строении боковых цепей обоих колец между отдельными представителямицефалоспоринов обусловливают разницу в их антимикробной активности,резистентности к -лактамазам и фармакокинетическихпараметрах.Чувствительные к пенициллину патогены обычно чувствительны и кцефалоспоринам, исключение составляют Listeria и Pasteurella spp.Цефалоспорины проявляют активность против большинства грамотрицательныхбактерий, например Escherichia coli, нетипируемых штаммов Нaemophilusinfluenzae и метициллинчувствительного Staphylococcus aureus (MSSA), новсе метициллинрезистентные штаммы S. aureus (MRSA) и энтерококкирезистентны к цефалоспоринам. В основе механизма действия цефалоспоринов лежитковалентное связываниес пенициллинсвязывающими белками (penicillin-binding proteins [PBP])бактерий ферментами, ответственными за синтезпептидогликанов бактериальной стенки, в результате чегопроисходят инактивация фермента, нарушение синтеза клеточной стенки игибель бактерии. -Лактамные антибиотики с высоким сродством связываются сбольшинствомPBP чувствительных микроорганизмов. Цефалоспорины с различной степеньюаффинности связываются с разными PBP (высокой с PBP 2В, 1Аи 2-Х; меньшей с PBP3). Одним из механизмоврезистентностибактерий к цефалоспоринам являются мутации PBP , снижающиестепеньаффинности антибиотиков к этому белку, что влечет за собойнеобходимость увеличения концентрации лекарственного средства дляподавления бактериального роста. Эту проблему можно преодолеть спомощью применения высоких доз антибиотика (например, высоких дозамоксициллина против пенициллинрезистентного Streptococcus pneumoniaeпри остром среднем отите). Другим механизмом резистентности бактерийявляется выработка -лактамаз ферментов, разрушающих -лактамное кольцо антибиотика и таким образом препятствующихегосвязыванию с PBP. Примером может служить продуцирование -лактамазыTEM-1 нетипируемыми штаммами H. influenzae, которая инактивируетцефаклор и цепрозил. Структурные модификации -лактамногокольца илибоковых цепей позволяют защитить молекулу цефалоспорина от воздействия -лактамаз. Так, цефуроксим и цефтриаксон устойчивы ко многим -лактамазам, включая упомянутую TEM-1 Н. influenzae. -Лактамазырасширенного спектра действия и Amp-C- -лактамазы,продуцируемыебольшинством нозокомиальных грамотрицательных патогенов, способныинактивировать все имеющиеся на сегодня цефалоспорины. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов ( ).В целомцефалоспорины первых поколений проявляют большую активность поотношению к грамположительным бактериям, а последних поколений к грамотрицательным. Исключением является цефалоспорин IVпоколения цефепим, активность которого против грамположительныхмикроорганизмов эквивалентна таковой цефалоспоринов I поколения, апротив грамотрицательных цефалоспоринов III поколения.Цефалоспорины последних поколений более разнообразны по своим свойствами соответственно могут различаться по показаниям к применению (табл. - ).Дозы и интервалы между приемами варьируют в зависимости отконкретного препарата ( ). На проникновениецефалоспоринов черезгематоэнцефалический барьер может влиять наличие воспаления в головномили спинном мозге ( ). Побочные реакции цефалоспоринов не отличаются от таковых пенициллинов.Незудящая сыпь наблюдается в 1-2,8% случаев и не являетсяпротивопоказанием к дальнейшему использованию антибиотиков. Истинныеанафилактические реакции при применении цефалоспоринов встречаютсяредко; риск их возникновения составляет 0,0001-0,1%. Частотаанафилаксии, индуцированной цефалоспоринами, у пациентов с аллергией напенициллин не отличается от таковой в общей популяции. Новые данныесвидетельствуют о том, что значение перекрестной реактивности междупенициллинами и цефалоспоринами ранее было переоценено. При применениицефалоспоринов, у которых химическая структура боковых цепей сходна стаковой пенициллина или амоксициллина, более высока вероятностьперекрестных реакций, однако они регистрируются достаточно редко(0,5%). К таким препаратам главным образом относятся цефалоспорины Iпоколения (цефалексин, цефадроксил, цефазолин). В случае цефалоспориновII, III и IV поколений не существует какого-либо повышенного риска. Наоснове вышеприведенной информации в Рекомендациях по лечению среднегоотита и синусита Американской академии педиатров пероральныецефалоспорины были одобрены для применения у пациентов с аллергией напенициллин. Целью данного обзора является анализ препаратов группы цефалоспоринов,имеющих наибольшее значение в клинической практике. Цефалоспорины I поколения Спектр активности и фармакокинетические характеристики Наибольшую активность цефалоспорины I поколения проявляют противграмположительных кокков, включая MSSA и стрептококки. Они не активныпо отношению к энтерококкам, MRSA или Listeria. Почти все препаратыэтого поколения имеют идентичный спектр действия. Пероральныецефалоспорины, включая цефалексин, цефадроксил и цефрадин, хорошовсасываются из желудочно-кишечного тракта. Терапевтические концентрацииопределяются в большинстве тканей, а также в плевральной и синовиальнойжидкости, но не в жидкости из полости среднего уха. Периодполувыведения цефадроксила более 1 ч. Этот препаратнеобходимо принимать каждые 12 ч, в отличие от цефалексина, интервалмежду приемами доз которого составляет 6-8 ч. Цефалоспорины I поколенияне следует использовать при подозрении на бактериальный менингит,поскольку эти лекарственные средства плохо проникают вцереброспинальную жидкость, независимо от наличия воспаления в головномили спинном мозге. Показания к применению Цефалоспорины I поколения часто назначают при лечении заболеваний,вызванных MSSA и стрептококками, однако эти препараты не являютсясредствами первого выбора в терапии инфекций у детей ( ). Побочные реакции При пероральном приеме цефалоспоринов I поколения могут развиватьсяумеренно выраженные желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота,диарея), в редких случаях псевдомембранозный колит. Имеютсятакже сообщения о легкой нефротоксичности и повышении концентрациипеченочных ферментов при приеме этих препаратов. К другим потенциальнымпобочным реакциям следует отнести тромбоцитопению, лейкопению,эозинофилию и лекарственную лихорадку. Цефалоспорины II поколения Цефалоспорины поколения, как правило, также не являются препаратамипервого выбора. Тем не менее их все еще используют в качестве средств«второй линии» для лечения инфекций кожи, мягкихтканей и респираторной системы, например острого среднего отита,пневмонии, острого бактериального синусита. Спектр активности Ввиду большей стабильности в отношении -лактамазграмотрицательныхбактерий, цефалоспорины обладают повышенной активностью против многихпредставителей Enterobacteriaceae, H. influenzae и Moraxellacatarrhalis, однако это свойство у них выражено слабее по сравнению сцефалоспоринами III поколения. Цефалоспорины II поколения сохраняютхорошую активность против грамположительных патогенов, включаянекоторые штаммы пенициллинрезистентного S. pneumoniae, однакодемонстрируют меньшую активность относительно S. aureus по сравнению сцефалоспоринами I поколения. Цефокситин обладает выраженной анаэробнойактивностью, особенно против Bacteroides fragilis. Кроме того, этотпрепарат эффективен по отношению к быстрорастущим нетуберкулезныммикобактериям и, как правило, является составляющей частьюкомбинированного медикаментозного лечения нетуберкулезныхмикобактериальных инфекций. Цефалоспорины II поколения неэффективныпротив энтерококков, Listeria, Pseudomonas, MRSA и Staphylococcusepidermidis. Фармакокинетические характеристики В отличие от цефаклора и цефрозила, которые хорошо всасываются припероральном применении, биодоступность цефуроксима аксетила составляетменее 50%, но увеличивается при приеме препарата с пищей. Цефуроксимааксетил в виде суспензий обладает меньшей биодоступностью по сравнениюс таблетированными формами, что нужно учитывать при назначении лечения(требуется соответствующая коррекция дозы). В желудочно-кишечном трактеи крови цефуроксима аксетил быстро гидролизуется с образованиемактивного соединения цефуроксима. Терапевтическиеконцентрации цефалоспоринов II поколения достигаются в большинстветканей, а также в плевральной и синовиальной жидкости. Что касается цефалоспоринов II поколения для парентерального введения,то цефуроксим способен проникать в цереброспинальную жидкость, однакоон не рекомендуется для лечения менингитов ввиду отсроченной санациицереброспинальной жидкости при его применении, вероятноститерапевтической неудачи и более высокого риска потери слуха посравнению с цефтриаксоном. Поскольку цефокситин обладает анаэробнойактивностью, его назначение целесообразно для профилактикивнутрибрюшных и внутритазовых хирургических инфекций. Показания к применению Наиболее часто цефалоспорины применяются при остром среднем отите иостром бактериальном синусите. Согласно рекомендациям Американскойакадемии педиатров ( ), эти препараты показаны пациентам саллергией на пенициллин и больным, у которых терапия первой линииоказалась неэффективной. Цефуроксим и цефпрозил характеризуютсяумеренной активностью против пенициллинрезистентного S. pneumoniae (МПКпенициллина составляет до 0,45 мг/л), а цефаклор неэффективен противэтого патогена. Возросшая за последнее время резистентностьпредставителей Bacteroides к цефокситину может ограничить егоприменение в качестве альтернативного средства для лечениявнутрибрюшных и внутритазовых инфекций. Побочные реакции Реакции по типу сывороточной болезни, сопровождающиеся сыпью,лихорадкой и артритом, более характерны для цефаклора или цефпрозила.Псевдомембранозный колит, обусловленный Clostridium difficile,встречается чаще при приеме цефокситина. Цефалоспорины III поколения для внутривенного применения Цефотаксим и цефтриаксон почти не отличаются по спектру действия, норазница в фармакокинетических характеристиках весьма значительна:длительный период полувыведения и выведение двумя путями (с мочой ижелчью) в случае цефтриаксона; короткий периодполувыведения и выведение практически только с мочой вслучае цефотаксима. Фармакокинетические характеристики цефтазидима,первого противопсевдомонадного цефалоспорина, сходны с таковымицефотаксима. Показания к применению цефалоспоринов для парентерального введенияприведены в см. . Ни один из цефалоспоринов III поколения неявляется средством первого выбора для лечения инфекции MSSA инецелесообразен в качестве монотерапии при инфекциях цетральной нервнойсистемы (ЦНС), вызванных пенициллинрезистентным S. pneumoniae. В 2003г. пограничные концентрации цефтриаксона и цефотаксима для леченияпневмококковых инфекций были пересмотрены, что позволилодифференцировать резистентные пневмококки при инфекциях ЦНС и другихинфекционных заболеваниях. При инфекциях ЦНС пограничная концентрацияантибиотика для чувствительных патогенов составляет 0,5 мкг/мл; длямикроорганизмов с промежуточной резистентностью 1 мкг/мл;для резистентных 2 мкг/мл. При других инфекцияхсоответствующие показатели достигают 1,0; 2,0 и 4,0 мкг/мл. Цефтриаксон Спектр действия Цефтриаксон оказывает выраженное бактерицидное действие в отношенииграмотрицательных патогенов. Этот препарат особенно активен поотношению ко всем H. influenzae (включая продуценты -лактамаз); M.catarrhalis; большинству штаммов E. coli, Klebsiella pneumoniae,Morganella, Neisseria, Proteus и Enterobacter spр.; Serratiamarcescens; Acinetobacter spр. (но не к мультирезистентным штаммам изИрака). Кроме того, цефтриаксон проявляет активность по отношению кстрептококкам групп А и В, почти ко всем S. pneumoniae, включаяпенициллинрезистентные штаммы за пределами цереброспинальной жидкости.Наблюдаемая активность цефтриаксона против MSSA in vitro неподтверждена в клинической практике. S. epidermidis, другиекоагулазонегативные стафилококки, MRSA и все энтерококки считаютсярезистентными к цефтриаксону. Препарат обладает минимальнойантианаэробной активностью. Фармакокинетические характеристики В отличие от других цефалоспоринов, цефтриаксон легко связывается сбелками. По этой причине период его полувыведения достаточно длителен(у новорожденных 9,0-15,5 ч, у детей других возрастныхгрупп 5,5-8,7 ч), что позволяет принимать препарат 1-2 разав день. Поскольку цефтриаксон способен вытеснять билирубин из связи сальбуминами, большинство клиницистов избегают его применения уноворожденных. Цефтриаксон проникает в костную и мышечную ткани, кожу,среднее ухо, а также в цереброспинальную жидкость (при воспалениимозговых оболочек), где его концентрация составляет приблизительно 10%от таковой в плазме. Цефтриаксон в неизмененном виде выводится с мочой(до 70% препарата) и с желчью (в фекальных массах выявляются оченьвысокие концентрации). Дозировка У детей для терапии менингита используют 100 мг/кг 1 раз в сутки илиразделяют эту дозу на 2 приема с интервалом между введениями в 12 ч;максимальная суточная доза не должна превышать 4 г. В случае другихинфекций доза составляет 50-75 мг/кг 1 раз в сутки. При внутримышечномвведении с целью обезболивания препарат разводят в 1% растворелидокаина (250-450 мг/мл). Побочные реакции Нежелательные эффекты отмечаются менее чем у 5% пациентов и включаюттромбоцитоз, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов,аллергические реакции и лейкопению. После 1-й недели примененияпрепарата возрастает риск нейтропении или тромбоцитопении, которыйспустя 2 нед после начала терапии достигает 15%. Суперинфекция,вызванная Candida (в основном опрелости), встречается у 10-15%пациентов, с эозинофилией у 6%. Цефтриаксон можетспровоцировать C. difficile-ассоциированный колит. Билиарный сладж ипсевдолитиаз дозозависимы и развиваются преимущественно на фоненедостаточного употребления жидкости или застоя желчи. Серьезной, норедкой побочной реакцией является опосредованный иммунными механизмамипотенциально фатальный гемолиз, который может развиться несмотря набезопасное лечение цефтриаксоном в прошлом. Гемолиз обычно развиваетсястремительно (менее чем через 45 мин после введения дозы) и можетпривести к остановке сердца менее чем через 2 ч. Причиной гемолизавыступает связывание IgM к цефтриаксону c эритроцитами. Почти всеслучаи этой патологии были отмечены у иммуноскомпрометированныхпациентов. Цефотаксим Особенности клинического применения цефотаксима аналогичны таковымцефтриаксона, поскольку эти препараты имеют сходный спектр действия.Преимуществом цефотаксима по сравнению с цефтриаксоном являетсяотсутствие способности вытеснять билирубин из связи с альбуминами(поэтому данный препарат предпочтителен у новорожденных) ипровоцировать образование билиарного сладжа, а также лучшая активностьin vivo против MSSA. Фармакокинетические характеристики Период полувыведения цефотаксима (3,4-6,4 ч уноворожденных; 1,1-1,8 ч у детей других возрастныхкатегорий) обусловливает возможность его введения каждые 6-8 ч у всехдетей, за исключением новорожденных. Выведение препарата происходит восновном с мочой (до 36% в неизмененном виде, 15-25% в виде активного метаболита, 20-25% в виденеактивного метаболита). Побочные реакции Нежелательные эффекты встречаются редко (менее 5% случаев) и включаюталлергию, диарею и сыпь. Суперинфекция, вызванная Candida, наблюдаетсяу 7% пациентов. Цефтазидим Цефтазидим проявляет активность против большинства внебольничныхграмотрицательных патогенов и Pseudomonas aeruginosa. Этот препаратэффективен в лечении менингитов, вызванных P. aeruginosa. Вместе с темцефтазидим обладает низкой активностью по отношению к пневмококкам,MSSA и не активен против MRSA, метициллинрезистентного S. epidermidis иэнтерококков. Кроме того, это лекарственное средство может индуцироватьвыработку большого количества цефалоспориназ у большинстванозокомиальных грамотрицательных патогенов, включая представителейродов Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter и Enterobacter(SPACE), и тем самым приводить к формированиюантибиотикорезистентности. Частота использования цефтазидима снижаетсяв связи с его большей способностью вызывать антибиотикорезистентностьпо сравнению с цефепимом. Фармакокинетические характеристики Период полувыведения (1,4-2,1 ч) цефтазидима обусловливает возможностьего приема каждые 8 ч. Лекарственное средство выводится главным образомс мочой. Побочные реакции Побочные реакции те же, что и у цефотаксима. Цефалоспорины III поколения для перорального применения Спектр действия цефдинира и цефподоксима охватывает какграмположительные, так и грамотрицательные бактерии. Цефдинир имееточень приятный вкус, цефподоксим горький. Оба препаратаактивны против MSSA и некоторых штаммов пенициллинрезистентного S.pneumoniae (однако МПК пенициллина составляет более 0,45 мг/л). Цефиксим и цефтибутен обладают сходной активностью, имеют одинаковыесхемы приема и дозировку. Спектр действия цефиксима противграмположительных патогенов немного шире. Цефтибутен менее активенпротив M. catarrhalis. Оба препарата высокоактивны по отношению кколиформным бактериям и более стабильны к -лактамазам посравнению сдругими пероральными цефалоспоринами. Показания к применению Цефподоксим и цефдинир назначают преимущественно больным с острымсредним отитом, острым бактериальным синуситом, а также пациентам саллергией на пенициллин и фарингитом, вызванным стрептококками группыА. Препарат принимают 1-2 раза в сутки. Цефдинир более эффективен придвухразовом приеме. Существуют предположения, что для лечения инфекций,вызванных некоторыми нетипируемыми штаммами Н. influenzae и S.pneumoniae с промежуточной резистентностью, необходимы дозы в два разавыше рекомендуемых CDC. Цефтибутен и цефиксим хороший выбор при лечении инфекциймочевыводящих путей или заболеваний респираторного тракта,обусловленных Н. influenzae. Оба препарата можно использовать в режимеоднократного приема при фарингите, вызванном стрептококками группы А. Втерапии пиелонефрита без наличия бактериемии цефиксим проявляет такуюже эффективность, как и цефтриаксон для перорального применения. CDCрекомендует использование цефиксима также для лечения гонореи. Побочные реакции При приеме цефдинира на фоне употребления железосодержащих продуктовстул может быть кровянистым. При применении цефдинира и цефподоксимачастота развития диареи достигает 8%. Цефподоксим ассоциируется с болеевысокой частотой возникновения рвоты. К побочным эффектам цефиксима ицефтибутена относят диарею (до 10% случаев) и опрелости (7%). Цефалоспорины IV поколения: цефепим Цефепим одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами илекарственными средствами США для использования у пациентов старше 2мес. Спектр действия Активность in vitro цефепима сходна с таковой цефазолина в комбинации сцефтазидимом. Таким образом, цефепим активен против MSSA, S. pyogenes,S. pneumoniae (пенициллинрезистентных штаммов за пределамицереброспинальной жидкости), E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, N.gonorrhoeae, P. aeruginosa, Morganella morganii, Proteus mirabilis,Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Providencia и Serratia spр.Препарат не проявляет активности по отношению к MRSA, энтерококкам,грамнегативным микроорганизмам, продуцирующим лактамазы расширенногоспектра действия и Amp-C- -лактамазы, мультирезистентнымштаммамAcinetobacter, происходящим из Ирака. Показания к применению По клинической эффективности и безопасности цефепим не уступаетцефтазидиму (см. ). Однако, согласно данным недавно проведенногометаанализа, безопасность применения этого препарата у пожилых людейтребует более глубокого изучения. Фармакокинетические характеристики Около 85% цефепима выводится в неизмененном виде с мочой. Период егополувыведения у детей и подростков составляет 1,7-2,3 ч. Побочные реакции Неблагоприятные побочные эффекты подобны таковым цефепима и цефтазидима(частота возникновения составляет 9 против 7%). Менее чем у 5%пациентов регистрируются местные реакции, флебит, сыпь, диарея,тошнота, рвота, зуд, положительные результаты теста Кумбса, низкиеконцентрации фосфора в крови. Кроме того, могут выявляться повышенныеконцентрации печеночных ферментов, азота мочевины в крови и увеличениечастичного тромбопластинового и протромбинового времени. Как и приприеме других цефалоспоринов для парентерального применения, начиная совторой недели лечения могут развиваться транзиторные нейтропения илитромбоцитопения. Таким образом, цефалоспорины представляют собой разнообразную ичрезвычайно важную с точки зрения практической медицины группу -лактамных антибиотиков. Выделяют четыре поколенияцефалоспоринов,представители каждого из которых характеризуются определенным спектромдействия. Так, цефалоспорины первых поколений проявляют большуюактивность по отношению к грамположительным бактериям, последнихпоколений к грамотрицательным. Исключением являетсяцефалоспорин IV поколения цефепим, активность которого противграмположительных микроорганизмов эквивалентна таковой цефалоспоринов Iпоколения, а против грамотрицательных цефалоспоринов IIIпоколения. Безусловно, невозможно запомнить информацию о каждом конкретномпредставителе цефалоспоринов. Поэтому практикующему врачу целесообразноознакомиться с наиболее важными для клинической практики препаратамидля перорального и парентерального применения. Так, фармакокинетическиехарактеристики цефтриаксона позволяют использовать этот препарат снаиболее длительным интервалом между приемами. Цефепим и цефтазидимэффективны против Pseudomonas, а цефокситин обладает наиболеевыраженной анаэробной активностью. Энтерококки и MRSA резистентны ковсем цефалоспоринам, разрешенным для применения в настоящее время.Цефалоспорины для перорального применения неэффективны в отношениипневмококков, высокорезистентных к пенициллину. Побочные эффекты цефалоспоринов аналогичны таковым пенициллинов. Крометого, терапия цефалоспоринами может приводить к билиарному сладжу,вытеснению билирубина из связи с альбуминами, в редких случаях к фатальному гемолизу. Статья подготовлена на основе материалов C. J. Harrison, D.Bratcher «Cephalosporins: a review»(Pediatr Rev 2008; 29: 264-273)



Все права на материалы, размещенные на сайте, охраняются в соответствии с законодательством Украины.

source